D-天冬氨酸氧化酶（DDO）基因編碼負(fù)責(zé)D-天冬酰胺分解代謝的酶，D-天門冬氨酸是一種在哺乳動(dòng)物大腦中富集的非典型氨基酸，可作為內(nèi)源性NMDA受體激動(dòng)劑，而NMDA受體在神經(jīng)發(fā)育障礙中發(fā)揮關(guān)鍵作用。*近的研究結(jié)果表明D-天冬氨酸代謝異常與精神分裂癥之間存在聯(lián)系。
在此背景下，2022年8月1號(hào)，意大利CEINGE現(xiàn)代生物技術(shù)研究所Alessandro Usiello
課題組聯(lián)合那不勒斯弗里德里希二世大學(xué)等機(jī)構(gòu)在Translational Psychiatry上發(fā)表了題為D-aspartate oxidase gene duplication induces social recognition memory deficit in mice and intellectual disabilities in humans的研究論文，揭示了D-天冬氨酸氧化酶基因調(diào)控社會(huì)認(rèn)知記憶障礙的新機(jī)制。
課題組首先培育了R26DDO/+小鼠模型，該模型外源性DDO基因組成性過度表達(dá)，導(dǎo)致從出生前開始選擇性消耗大腦D-天門冬氨酸（D-Asp）含量。高分別率結(jié)構(gòu)性磁共振成像（MRI）結(jié)果顯示：R26DDO/+小鼠運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和紋狀體腦區(qū)體積顯著減少。**染色結(jié)果顯示：R26DDO/+小鼠出生當(dāng)天（P0）BRDU（神經(jīng)前體細(xì)胞標(biāo)記物）陽性細(xì)胞減少，體外培養(yǎng)的神經(jīng)元過表達(dá)DDO后其細(xì)胞體積顯著減少。這些結(jié)果表明外源性DDO基因過表達(dá)通過減少小鼠胚胎期神經(jīng)發(fā)生誘發(fā)其運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和紋狀體發(fā)育障礙。
考慮到DDO對(duì)NMDAR的激動(dòng)作用，而NMDAR失調(diào)將造成個(gè)體神經(jīng)障礙，課題組由此對(duì)R26DDO/+小鼠進(jìn)行了行為學(xué)測試。課題組發(fā)現(xiàn)在曠場測試、高架十字迷宮、抓撓測試及大理石掩埋測試等固有表型實(shí)驗(yàn)中兩組小鼠的表現(xiàn)沒有差異；然而，在三箱社交測試**階段中，R26DDO/+小鼠對(duì)陌生鼠和無生命物體房間內(nèi)的停留時(shí)間差值減少，在測試**階段，R26DDO/+小鼠對(duì)陌生鼠和熟悉鼠房間內(nèi)的停留時(shí)間沒有差異。這些結(jié)果表明：小鼠大腦D-Asp的構(gòu)成性缺乏造成了其社交新穎性缺陷和社會(huì)識(shí)別記憶障礙。
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隨后，課題組對(duì)臨床DDO基因異常的病人展開調(diào)查，發(fā)現(xiàn)病人在2歲時(shí)出現(xiàn)自主步態(tài)遲緩、運(yùn)動(dòng)笨拙和言語遲緩；3歲時(shí)，**次神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估顯示運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)困難、不對(duì)稱、運(yùn)動(dòng)刻板印象和語言障礙；10歲時(shí)發(fā)現(xiàn)其月經(jīng)失調(diào)；17歲以后出現(xiàn)意識(shí)模糊，行為不受控制等癥狀。結(jié)合桑格爾測序和高效液相色譜（HPLC）對(duì)患者（20歲時(shí)）血清中的D-Asp和L-Asp水平的檢測結(jié)果，課題組發(fā)現(xiàn)該患者所表現(xiàn)出的癥狀與小鼠模型的表型相似。
總的來說，本文通過發(fā)現(xiàn)一個(gè)在患有智力障礙、思維障礙和asd相關(guān)癥狀的患者中出現(xiàn)DDO基因復(fù)制的病例報(bào)告，推測出人類的DDO復(fù)制可能通過影響早期NMDAR-和mglur5介導(dǎo)的過程來干擾正確的大腦發(fā)育。實(shí)驗(yàn)表明早期DDO的過表達(dá)通過消耗D-Asp來誘導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生和皮質(zhì)-紋狀體發(fā)育異常，進(jìn)而可能導(dǎo)致幼年小鼠的社會(huì)識(shí)別記憶缺陷。這項(xiàng)工作表明，大腦D-Asp代謝的改變將影響哺乳動(dòng)物神經(jīng)發(fā)育。
文章來源
https://doi.org/10.1038/S41398-022-02088-5
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