根據文獻報道，小腦除了影響平衡、運動功能，也參與著情緒調節，但是傳統觀點認為DCN的神經元不直接投射到前腦。但是小腦是如何影響前腦的功能，其背后的神經環路機制目前尚不明確。在此背景下，2023年11月22日哈佛醫學院神經生物學系的Wade G. Regehr在Nature neuroscience 發文揭示了小腦的PCs影響前腦的功能的神經環路及分子機制。
首先，作者用了 PCP2-cre/Halo的轉基因小鼠，特異性的在浦肯野細胞上表達視紫紅質，透過顱骨給光照從而抑制后小腦引部的PCs，同時在杏仁核、丘腦、隔區、基地前腦檢測電生理信號。結果顯示：抑制小腦蚓部的PCs放電會迅速影響杏仁核、中隔和基底前腦的放電。在杏仁核、丘腦、隔區、基底前腦逆行示蹤顯示：杏仁核、隔區、基底前腦主要接受來自PBN的投射，丘腦主要接受DCN的投射。這組實驗表明：抑制小腦的PCs的放電可以誘發多個PBN腦區支配的腦區的段潛伏期的反應。
為了探究小腦PCs是如何影響前腦的。猜測小腦的PCs是通過調控PBN腦區影響前腦的功能。在PBN進行逆行示蹤，在小腦的皮層發現了PCs的胞體。然后作者在PCs順行示蹤，發現小腦的PCs主要投射向DCN,少量的投射向PBN和VN，染LC腦區和PBN 腦區的TH和vGAT immunity熒光顯示，發現小腦的PCs主要投射到PBNGABA明顯高于LCGABA。并且發現小腦的PCs向多個腦區均有投射。在體和離體的光遺傳抑制小腦的PCs，在PBN多電極陣列檢測這組實驗表明：光遺傳抑制PCs-PBN，PBN腦區的放電頻率加快；光遺傳興奮PCs-PBN，可以誘發PBN腦區的IPSC。這組實驗從結構和功能上證明了PCs-PBN有投射。
為進一步探究PCs-PBN這個局部環路的功能，作者用光遺傳的方法抑制PCs-PBN，電生理驗證光遺傳調控系統正常后，監測了小鼠的瞳孔、呼吸、條件性位置偏好、曠場。結果顯示：光遺傳學抑制PCs-DCN可導致小鼠呼吸加快、瞳孔增大；光遺傳學抑制PCs-DCN不影響小鼠的運動功能，可導致條件性位置厭惡。
為了從結構和功能上證明，小腦葉PCs調控的PBN神經元進一步影響了前腦的多個腦區。作者又對PCs投射到的PBN腦區的神經元進行了順行示蹤，結果發現了受PCs影響的PBN神經元進一步投射到基底前腦、杏仁核、中隔。光遺傳學抑制受PCs影響的PBN神經元，前腦的多個腦區的神經元的C-fos信號確實受到影響。這組實驗從結構和功能上證明了：小腦葉PCs調控的PBN神經元進一步影響了前腦的多個腦區。
作者對小腦葉PCs調控的PBN神經元進行snRNA測序，聚類了多個相互關聯的基因簇，具有多種功能，PCs直接抑制許多類型的具有多種功能的PBN神經元，在我們的簇中表明，PCs并不能抑制所有類型的PBN細胞。
綜上所述，本文揭示了DCN的神經元不直接投射到前腦，小腦的PCs直接抑制PBN，再投射到前腦神經元，抑制PCs-PBN可以產生條件位置性厭惡行為。RNA測序分子分型發現，PCs可以抑制PBN具備各種功能的神經元。
文章來源：https://doi.org/10.1038/s41593-023-01462-w
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